華北制藥，“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”。在被譽(yù)為“新中國(guó)工業(yè)化奠基之役”的“156項(xiàng)工程”中，華藥獨(dú)占兩項(xiàng)。

去年剛慶祝過(guò)70歲生日的華藥，廠區(qū)、產(chǎn)品、工藝、技術(shù)已“舊貌換新顏”，但多年來(lái)致力于守護(hù)百姓健康和壯大民族制藥工業(yè)的使命卻從未改變。

從下線第一批青霉素，到成為國(guó)內(nèi)最大的抗生素和半合成抗生素生產(chǎn)基地，再到轉(zhuǎn)型進(jìn)軍生物制藥領(lǐng)域，從華藥的“三盒藥”中，我們可以窺見“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”的發(fā)展歷程、轉(zhuǎn)型之路。

從數(shù)倍于金價(jià)到四角錢一片

一盒青霉素里的歷史突破

9月26日，華北制藥北元分廠口服一車間片劑生產(chǎn)線旁，隨著傳送裝置的不停運(yùn)轉(zhuǎn)，一盒盒印有“華北制藥”標(biāo)志的青霉素V鉀片新鮮“出爐”。

今天，這種40萬(wàn)單位、0.236克的口服青霉素V鉀片的市場(chǎng)均價(jià)，每片只要4角錢。

然而，新中國(guó)成立之初，由于西方實(shí)施禁運(yùn)，青霉素價(jià)格曾經(jīng)數(shù)倍于金價(jià)。1949年，1瓶20萬(wàn)單位的“盤尼西林”（青霉素），雖然僅重0.12克，卻相當(dāng)于0.9克黃金的價(jià)格。

從數(shù)倍于金價(jià)到四角錢一片，一盒華藥青霉素背后是整整一代人的故事，更是一個(gè)國(guó)家的故事。

“新中國(guó)成立之初，我母親本來(lái)在浙江大學(xué)讀書，1952年高校院系調(diào)整后被調(diào)到南京工學(xué)院，她的一個(gè)同學(xué)被調(diào)到復(fù)旦大學(xué)。結(jié)果大學(xué)畢業(yè)，兩個(gè)人又碰面了——都被派到石家莊參加新中國(guó)第一個(gè)抗生素大廠的建設(shè)。”華藥金坦公司原總經(jīng)理姜楊說(shuō)。

“建廠初期，我們家住在華藥宿舍。那時(shí)一個(gè)單元里住了四戶，一戶來(lái)自江蘇，一戶來(lái)自四川，一戶來(lái)自沈陽(yáng)東北制藥總廠，我們家那間屋，原來(lái)住的是來(lái)自齊齊哈爾的一位八級(jí)電工。華藥人那時(shí)候真是來(lái)自‘五湖四海’。”時(shí)至今日，姜楊對(duì)當(dāng)年的情況仍記憶猶新。

這樣的“五湖四海”，源于一系列國(guó)家意志、國(guó)家戰(zhàn)略、國(guó)家行動(dòng)。

新中國(guó)急需自己的抗生素大廠，蘇聯(lián)援建的以重工業(yè)、軍事工業(yè)為中心的“156項(xiàng)工程”早在還叫“141項(xiàng)工程”的制定之時(shí)，就在僅有的3個(gè)輕工業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)項(xiàng)目中為此專門安排了兩項(xiàng)——抗生素項(xiàng)目和與之配套的藥用淀粉項(xiàng)目。

抗生素大廠需要豐富優(yōu)質(zhì)的水源、足夠的電力蒸汽供應(yīng)、接近以玉米為主的原料產(chǎn)地以及良好的交通運(yùn)輸條件。國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)篩選出20多個(gè)城市進(jìn)行系列調(diào)研，最終，建城歷史最短但綜合條件最好的石家莊脫穎而出。

1953年12月31日，國(guó)家計(jì)委正式發(fā)文批準(zhǔn)“141項(xiàng)工程”中的抗生素廠、淀粉廠建在石家莊，加上由原民主德國(guó)援建的玻璃廠，組成了后來(lái)的華北制藥廠。

抗生素是當(dāng)時(shí)的世界級(jí)高科技產(chǎn)品，國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)從整個(gè)輕工系統(tǒng)及各地醫(yī)院選調(diào)管理干部、工程技術(shù)人員及班組長(zhǎng)以上骨干429人，制藥、淀粉和玻璃行業(yè)技術(shù)骨干562人，加上一大批相關(guān)專業(yè)的大中專優(yōu)秀畢業(yè)生，一起支援華藥。

華北制藥廠當(dāng)年的分量有多重，從早期廠長(zhǎng)一職的任免上就可見一斑。華藥落地石家莊，1953年9月到1958年2月，河北省直接派出當(dāng)時(shí)的石家莊市委常委、副市長(zhǎng)沈萬(wàn)山領(lǐng)銜擔(dān)任建廠籌備處主任、廠長(zhǎng)；到華藥正式投產(chǎn)的關(guān)鍵期，1958年2月到1958年7月，化工部干脆把副部長(zhǎng)張亮派到華藥擔(dān)任廠長(zhǎng)。

1958年6月3日，第一批工業(yè)化國(guó)產(chǎn)青霉素在華北制藥廠正式下線。

一個(gè)難題隨即擺在了華藥人面前。

“剛投產(chǎn)時(shí)，華藥用的是從蘇聯(lián)空運(yùn)過(guò)來(lái)的菌種，產(chǎn)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本也居高不下。”親手選育出國(guó)產(chǎn)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種的華藥原高級(jí)工程師陶靜之，生前這樣回憶。

當(dāng)時(shí)6億人口的中國(guó)，干等著青霉素菌種從西伯利亞一個(gè)架次一個(gè)架次運(yùn)到石家莊大郭村機(jī)場(chǎng)嗎？

在今天的華藥工業(yè)文化展陳區(qū)里，一架鑄鐵搖床分外顯眼。1958年，就是在這架搖床上，選育出了中國(guó)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種。

陶靜之一開始篩選出的高單位菌落有150多種，可這臺(tái)老舊的蘇聯(lián)搖床起初一次只能放36個(gè)瓶子，150多種菌全部篩選完恐怕得好幾年。為提高效率，檢修搖瓶機(jī)的工人巧妙地?cái)U(kuò)大了承載量，一下子提高了選育菌種的進(jìn)度。

1958年12月，華藥自己選育的一株青霉素菌種“XP-58-01”誕生，使發(fā)酵單位提高了34.6%。曾經(jīng)手把手指導(dǎo)華藥技術(shù)人員的蘇聯(lián)專家，開始認(rèn)真抄寫華藥的生產(chǎn)記錄。

這株菌種，徹底終結(jié)了我國(guó)青霉素依賴進(jìn)口的歷史。

此后20年間，隨著新菌種的不斷選育和各項(xiàng)工藝技術(shù)的不斷優(yōu)化，華藥青霉素產(chǎn)量大幅度提升，價(jià)格卻經(jīng)歷了三次斷崖式下降。華藥還在全國(guó)援建了46個(gè)抗生素廠、藥用玻璃廠、淀粉和葡萄糖廠。

到1978年，華北制藥廠青霉素銷售價(jià)比投產(chǎn)初期降低了87.3%。在中國(guó)售價(jià)曾數(shù)倍于黃金的青霉素，變成了幾角錢一支。

從藥味兒揮之不去到摒棄有機(jī)溶劑

一盒阿莫西林里的綠色之路

今年上半年，華藥的酶法阿莫西林被認(rèn)定為河北省制造業(yè)單項(xiàng)冠軍產(chǎn)品。

“這個(gè)單項(xiàng)冠軍來(lái)之不易。”在生產(chǎn)酶法阿莫西林的華藥先泰公司，總工程師嚴(yán)正人解釋，產(chǎn)品必須在市場(chǎng)占有率、質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、國(guó)際化程度等多個(gè)方面達(dá)到評(píng)定要求才行。

但對(duì)普通人來(lái)說(shuō)，先泰公司更直觀的變化是，“廠區(qū)里沒藥味兒了”。

兼顧環(huán)保效果與經(jīng)濟(jì)效益的酶法阿莫西林背后，是一個(gè)老牌藥企的綠色轉(zhuǎn)型故事。

“藥味兒”，曾是華藥揮之不去的印記。

阿莫西林屬于第二代青霉素，過(guò)去普遍使用化學(xué)合成法生產(chǎn)，需要以化學(xué)溶媒為介質(zhì)在零下60多攝氏度的條件下間接合成，工藝線路長(zhǎng)、效率低、成本高、能耗大，還容易造成環(huán)境污染。

“酶法技術(shù)摒棄了傳統(tǒng)化學(xué)合成法中使用的有毒有害有機(jī)溶劑，反應(yīng)過(guò)程在常溫下就能進(jìn)行。”嚴(yán)正人介紹，酶法阿莫西林不但產(chǎn)品純度高、溶媒殘留低、效期長(zhǎng)、用藥更安全，還能從源頭減少污染物的產(chǎn)生。

2009年9月，面對(duì)國(guó)外的技術(shù)封鎖，先泰公司在國(guó)內(nèi)較早啟動(dòng)了酶法阿莫西林工藝研究。

酶法工藝的核心是找到母核與側(cè)鏈連接的酶，而當(dāng)時(shí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上沒有廠家生產(chǎn)，研發(fā)酶法工藝的藥企，用的大多是印度公司的產(chǎn)品。

先泰開始在國(guó)內(nèi)一家一家篩選合作伙伴，一個(gè)批次一個(gè)批次地向上游企業(yè)反饋，把自己在研究中對(duì)酶不斷加深的認(rèn)識(shí)，把自己在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的各種問題和需求，充分與上游企業(yè)交流溝通。

經(jīng)過(guò)一年時(shí)間，在與上游企業(yè)共同成長(zhǎng)的過(guò)程中，他們終于在南方某地篩選培育出理想的合作伙伴，替代了印度進(jìn)口廠商，以最快進(jìn)程合作完成了對(duì)酶的菌種選擇。

關(guān)鍵原料、關(guān)鍵技術(shù)、關(guān)鍵工藝……“卡脖子”的“手指”被一根根掰開。2013年12月，先泰公司酶法阿莫西林項(xiàng)目正式投產(chǎn)，生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量均達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，生產(chǎn)成本也顯著下降。

酶法阿莫西林的成功研發(fā)，打開了華藥傳統(tǒng)化學(xué)制藥全面綠色轉(zhuǎn)型的大門。

之后，2021年，華藥倍達(dá)分廠年產(chǎn)1000噸酶法頭孢氨芐原料藥實(shí)現(xiàn)全過(guò)程綠色制造，其生產(chǎn)效率提高5.8倍，廢水和化學(xué)需氧量分別減少35%和74%以上。

今年7月，華藥華民公司頭孢丙烯（酶法）項(xiàng)目注冊(cè)資料在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心完成備案登記受理，酶法頭孢丙烯原料藥注冊(cè)工作又向前邁進(jìn)一大步。

如今，漫步華藥各個(gè)廠區(qū)，清新的空氣已經(jīng)取代了人們記憶中的各種“藥味兒”。

從三篇文獻(xiàn)到全省首個(gè)一類生物藥

一盒單抗注射液里的賽道轉(zhuǎn)換

在今天的華藥，談到生物藥，“迅可”是一個(gè)繞不開的商品名。

它所代表的華藥奧木替韋單抗注射液，不但是全國(guó)首個(gè)重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體，也是河北省藥企第一個(gè)獲批上市的國(guó)家一類生物藥。

從2004年正式立項(xiàng)到2020年完成三期臨床試驗(yàn)，迅可的研發(fā)用了17年時(shí)間。

而在華藥中央研究院生物藥首席專家魏敬雙看來(lái)，一切要從2002年的三篇文獻(xiàn)說(shuō)起。

2002年，在一次研討會(huì)上，華藥拿到了三篇有關(guān)狂犬病抗體藥物的英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)指出，以生物技術(shù)制備的抗狂犬病毒單克隆抗體不但產(chǎn)品更安全、活性更高效、保護(hù)力更持久，在臨床使用上也更為便捷。這讓當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)翻譯文獻(xiàn)的魏敬雙眼前一亮。

一直以來(lái)，臨床使用的狂犬病被動(dòng)免疫制劑主要為狂犬病人免疫球蛋白，制作原料供應(yīng)有限，且有潛在病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。

正是從這三篇文獻(xiàn)開始，華藥開啟了抗狂犬病毒單抗的研發(fā)之路。

2004年初，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項(xiàng)。魏敬雙帶領(lǐng)10名成員，全身心投入細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、生物檢測(cè)三個(gè)領(lǐng)域。

花了近半年時(shí)間，魏敬雙設(shè)計(jì)出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再?gòu)募兌?、活性等穩(wěn)定性指標(biāo)上對(duì)這15種處方進(jìn)行篩選。3個(gè)月后，他們最終選定了一個(gè)穩(wěn)定性較高的處方，確定出課題方向。

隨后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果讓大家倍受鼓舞：該制劑處方穩(wěn)定性已能保持3年！而藥品有效期的通常要求就是3年。

一條全新的研發(fā)之路就此展開。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)跑遍了大半個(gè)中國(guó)，拿到有效試驗(yàn)結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)；立項(xiàng)，申報(bào)生產(chǎn)，經(jīng)歷“史上最嚴(yán)”臨床核查……魏敬雙沒有想到這條路會(huì)走得這么長(zhǎng)。

2020年4月，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：產(chǎn)品含有高效價(jià)的抗體成分，對(duì)狂犬病毒的有效性接近100%。

2021年下半年，迅可終于迎來(lái)了上市前的“臨門一腳”——藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。

作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，魏敬雙一直在現(xiàn)場(chǎng)盯守，以便隨時(shí)應(yīng)對(duì)核查員對(duì)藥品的所有研發(fā)、生產(chǎn)等資料的抽查、核對(duì)。

“所有資料，只要被點(diǎn)到，必須馬上就能拿得出來(lái)。”魏敬雙記得，為了保證隨要隨取，他們把17年來(lái)形成的所有資料集中到了一起，“堆滿了整整一間辦公室”。

望著整整一辦公室的資料，記起自己19年前受命翻譯時(shí)接過(guò)的那薄薄三份英文文獻(xiàn)，忙碌多日的魏敬雙覺得心突然安靜下來(lái)，一種堅(jiān)定油然而生，為自己，更為向生物醫(yī)藥執(zhí)著轉(zhuǎn)型的華藥。

2022年1月25日，國(guó)家藥監(jiān)局公布了我國(guó)狂犬病防控領(lǐng)域的第一個(gè)全人源單克隆抗體制劑——華藥奧木替韋的注冊(cè)許可批件。

如今，華藥已發(fā)展為擁有700多個(gè)品規(guī)的大型現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè)，生物藥板塊技術(shù)能力和發(fā)展規(guī)模均居國(guó)內(nèi)前列。

“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”，正在生物醫(yī)藥的新賽道上加速奔跑。